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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

C罗体脂率仅7%？别再边吃烧烤边看世界杯了！******

　　最近，艺人刘畊宏在一次采访中

　　提到C罗与自己的体脂率差不多

　　正值2022届世界杯期间

　　这一消息冲上热搜

　　不少网友表示

　　不太了解体脂率这个概念

　　减肥时往往只在乎体重

　　那么，体脂率到底是什么？

　　减肥和体脂率有什么关系？

　　你和C罗的体脂差多少？

　　体脂率，顾名思义，指的是人体内脂肪重量在人体总体重中所占的比例，又称体脂百分数。此前有媒体报道，C罗的体脂率仅为7%，职业足球运动员的体脂率一般在10%-11%之间。

　　图源：百度百科

　　一般男性的体脂如果在15%-18%之间，女性的体脂在25%-28%之间，可以被认为是正常的。如果男性超过20%，而女性超过30%则通常会被列入肥胖人群。但若体脂率过低，低于体脂含量的安全下限，即男性5%，女性13%~15%，则可能引起功能失调。

　　其实，C罗的体脂率很低，是由于他的体质非常特殊，再加之保持长时间非常严苛的训练、饮食方法造就的，这对于普通人来说并不可取。脂肪具有御寒功能，很多体脂低的运动员在比赛之后如果不采取保暖措施，也会容易生病。一般人如果体脂在10%以下的话，那可能会引起很多问题，所以我们的肥肉也不是毫无用处！

　　图源：网络

　　当我们在减肥的时候我们在减什么？

　　你是不是也周期性地喊着要减肥？

　　你是不是恨不得一天称八百次体重？

　　图源：网络

　　目前有一部分人群对于减肥有一个很大的误区，很多人在减肥期间被体重秤上的数字“绑架”，每天纠结于体重的浮动，严重影响情绪导致难以长期坚持。

　　还有很多人每天都在锻炼，但体重却并没有减下来，甚至还有所增加。

　　这其实是由两种原因造成的：有一种人平时没有锻炼的习惯，突然加以高强度的运动，肌肉会产生一种急性反应导致肌肉的增多。这种体重的增加是暂时的，如果在一段时间内停止锻炼的话，体重反而会有所下降。而更多的人则是因为管不住嘴，很多人会在进行健身之后，“犒劳”自己一下，几个小时的努力不足以“抵消”一顿大餐所摄入的油脂、糖分和高化合物。

　　图源：摄图网

　　此外，节食减肥也不科学，因为这在一定程度上是在与人的生命本能作斗争。长时间缺乏营养，对于人的身体损害非常大，并且会严重影响人的基础代谢率。即使通过一段时间的节食体重有所下降，一旦恢复正常饮食也会迅速反弹。人体在缺乏能量的时候，最先消耗的是肌肉，并非想要减掉的脂肪。

　　如何科学减脂？

　　事实上，无论是想瘦某个部位还是想实现全身减肥，都必须降低身体整体的脂肪量。想要成功地减脂，必须经过锻炼与饮食两方面来进行。无论只注重其中的哪一方面，都难以取得显著的效果。

　　图源：摄图网

　　以很著名的“地中海式饮食”为例，它要求每天都必须进行健康、简单、清淡以及富含营养的饮食。这种特殊的饮食结构强调多吃蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类、坚果类食物，其次才是谷类，并且烹饪时要用植物油(含不饱和脂肪酸)来代替动物油(含饱和脂肪酸)。

　　那么，到底如何科学运动？

　　运动前半小时没用？

　　有一种流行的说法是，运动半小时内消耗的全是糖，等糖没有了，才开始“燃脂”。其实任何时候，糖和脂肪都同时“燃烧”供能。相对于全身几十斤的皮下脂肪，肌肉和肝脏中储存的几百克糖量很少，消耗光之后无法马上补足。因此，以糖为主要燃料的高强度运动无法持续很长时间。

　　在最“燃脂”的运动强度下，持续运动60分钟后，脂肪“燃烧”比例并没有明显变化，延长至90分钟以上时才开始升高，且幅度不是很大。

　　图源：果壳——绿框为脂肪能量消耗、红框为糖能量消耗选择适合自己的运动

　　规律做有氧运动可以明显加速“燃脂”。但每个人的身体情况、喜好和对运动的反应都不一样，选择最适合自己的才能坚持下去。

　　01有氧运动：有效燃脂

　　美国心脏学会发表的“肥胖与心血管病科学声明”表示，有规律地进行有氧运动是减少腹部脂肪最有效的方式之一。

　　有氧运动每周至少运动3次，每次运动时间应达到30分钟，且不能少于3~4个月的时间。一般来说，运动相同的时间，跳绳、游泳消耗热量较多，篮球、足球、羽毛球次之，骑车、跑步、走路更少一点。

　　图源：摄图网

　　02高强度间歇训练：燃脂速度快

　　高强度间歇训练，就是把高强度运动、低强度放松和休息结合在一起。主要目的是通过高强度运动，激发人体肌肉进行大强度做功，使肌肉被调动起来，然后在低强度的休息放松时，仍维持较高动力进行燃脂。

　　03伸展运动：加强燃脂能力

　　静态下的发力运动，能提高腹部在静力状态下肌肉的做功能力，以此加强运动中的燃脂能力，并能避免肌肉拉伤。

　　04负重训练：巩固燃脂效果合理

　　通过刺激肌肉，增加肌肉力量，进一步提高肌肉质量。而肌肉增多可在运动时增大能量消耗，也会提高基础代谢率，运动后进一步加强对脂肪的燃烧。

　　资料来源：果壳、生命时报／武汉体育、上游新闻

　　整理：董小娴

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）