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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

相约黑河 体验沉浸式冰雪旅游******

　　雾凇、冬捕、冰雪试车等富有特色的冰雪旅游活动，带动冰雪旅游热度逐年攀升，黑河市注重立体化发展，逐渐成长为冰雪旅游领域里的“斜杠青年”。

　　近几年，黑河市深入贯彻“冰天雪地也是金山银山”理念，积极发挥冰雪旅游资源优势，向冰雪试车、冰雪体育、冰雪旅游、冰雪文化四个方向发力。眼下正值冬季，让我们一路向北，去感受黑河沉浸式冰雪旅游。

逊克大平台。

　　处在“冰雪黄金纬度带”的黑河，冬天兼具冰、雪、雾凇等类型的冰雪资源，连绵起伏的山地地貌则为黑河的冰雪塑造了千变万化的姿态，每一种姿态都有独一无二的美，这也是黑河的冰雪景观最吸引人之处。

　　抬头是凝霜挂雪的碧玉琼枝，俯身是仙气缭绕、终年不冻的库尔滨河。这几年，逊克大平台雾凇景区声名鹊起，每到冬季都能吸引一大批粉丝不远万里而来。来自广州市的游客王小雨说：“逊克大平台的雾凇真的好漂亮，我已经留意了几年了，趁着2022年的年尾我终于赶过来看到了，比我想象中的还美！”同样终年不冻的还有五大连池的温泊，洁白的雪花覆盖在黝黑的火山上，在天地间荡漾开一幅水墨画，游客可以边泡温泉边赏雪。封冻的黑龙江远观似一条玉带，江面上也非常热闹，冬泳健将、滑冰健将各显其能，江畔的冰雕雪雕赏心悦目。

　　这些只是黑河冰雪旅游产业的冰山一角。2022年11月，黑河市启动了“极境冰雪蝶舞黑河”冰雪季，推出了三大冰雪旅游主题产品、7条精品冰雪线路、15个网红打卡地、40多项文旅活动，极大丰富了冬季旅游产品。为延伸冰雪旅游产业链，黑河市还与俄罗斯布拉戈维申斯克市、结雅市等城市线上交流合作，加深黑河冬季旅游产品的影响力。

新年登高活动。图片由黑河市委宣传部提供

　　180天超长“待机”的冰雪期，让冰雪试车走进了黑河。十年前，黑河的冬天只有70几家企业来试车，宾馆房间也很充裕，而现在试车企业甚至要提前一个月预订机票和宾馆。

　　2018年黑河捧回了首个“中国寒区试验基地”称号的金字招牌，2020年黑河成功举办了首届寒区试车节，新华社、中汽协、中汽研及70余家车企代表的参加迅速引起各大媒体广泛关注，“黑河寒区试车产业”加入新华社民族品牌工程。目前，黑河市正积极推进试车产业数字化转型，黑河寒区试车高新技术产业园正在建设当中。

　　2023年1月8日，黑河即将迎来第二届寒区试车节，不仅将延续第一届寒区试车节的穿越黑河·城市巡游赛、CCPC雪地越野挑战赛等热门活动，还将增添智能驾驶体验活动和黑龙江冰雪竞技挑战赛等活动创意，来自不同车企品牌、不同地域的参赛者，将在冰封的黑龙江上进行巅峰对决。

　　寒冷没能冻结人们对文化艺术的追求，反而激发了他们冰雪艺术的创作灵感，一批批从黑河走出来的艺术家用艺术创作传播着冰雪文化。同样致力于冰雪文化创意的还有黑河市的非遗文化传承者们。乌鱼绣、桦树皮画、北红玛瑙、木雕等等非遗文化，经常以冰雪为主题创作，为冰雪文化多样化发展注入了活力，带动了民间手工艺者创业、就业，促进文旅融合发展。

　　近年来，黑河市致力于传承和打造一批冰雪民俗文化和冰雪文化旅游节庆活动。前不久，黑河市爱辉区四嘉子满族乡小乌斯力村举办了满族传统节日“颁金节”，游客们观赏了满族传统祭祀、品尝了“满族八大碗”等满族美食，游客张亮和女友更是穿上了特色服饰，跨马鞍、挑盖头……体验了一次满族婚礼。五大连池火山冰雪节、瑷珲上元节、逊克大平台雾凇节等民俗、文旅节庆活动，都逐渐成为了黑河冰雪文化的品牌。

　　可以说，冰雪艺术创作、非遗文化传承以及全民同乐的冰雪文化节庆活动，共同凝结成了黑河冰雪文化的灵魂。

　　2022年2月5日，来自黑河北安的曲春雨与队友们在北京冬奥会短道速滑2000米混合团体接力赛，为中国体育代表团摘得首金。这不仅是全国人民的骄傲，也是对黑河市多年来重视发展冰雪体育的见证。

　　黑河市积极响应“三亿人参与冰雪运动”的号召，每到冬天，冰球比赛、冬泳活动、雪地马拉松、雪地足球等活动接踵而来。为了让冰雪运动更方便，黑河市建设了滑冰场、冰球场、雪地球场等冰雪活动场地近200处，初步形成了冰雪30分钟健身圈，让大人孩子都能享受到冰雪运动带来的快乐。

　　借助毗邻冰雪强国俄罗斯的优势，黑河市充分利用冰雪人才、装备、技术等优势，通过白令海两极冰雪挑战系列赛、中俄界江黑龙江国际冰球友谊赛等体育赛事，促进国际间交流。黑河学院还与哈尔滨体育学院、俄罗斯阿穆尔国立大学等国内外高校开展了诸多冰雪体育领域的合作，为黑河冰雪运动发展灌注青春活力。

　　一路向北看黑河，冰雪燃情正当时。这个冬天，让我们相约黑河，共赏北国好风光。（王彤 邵晶岩）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）