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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

端牢中国饭碗 铆足干劲加快建设农业强国******

　　保障粮食供给，端牢中国饭碗(人民观点)

　　——铆足干劲加快建设农业强国②

　　农业基础地位任何时候都不能忽视和削弱，手中有粮、心中不慌在任何时候都是真理

　　始终绷紧粮食安全这根弦，牢牢把住粮食安全主动权，努力构建更高层次、更高质量、更有效率、更可持续的粮食安全保障体系

　　山东省东营市河口区地处黄河入海口，盐碱地多达69.72万亩。近年来，当地依托科技创新，在良种培育、盐碱地种植等方面下功夫，打造国家级耐盐碱种业应用示范区，大豆新品种“齐黄34”实现平均亩产329.3公斤。良种良法配套，农机农艺融合，科技种田为粮食稳产保供提供了有力支撑，让乡亲们日子越过越红火。

　　粮食安全是“国之大者”。习近平总书记在中央农村工作会议上强调：“保障粮食和重要农产品稳定安全供给始终是建设农业强国的头等大事。”对我们这样一个有着14亿多人口的大国来说，国家粮食安全了，实现经济发展、社会稳定、国家安全才有基础；农业基础地位任何时候都不能忽视和削弱，手中有粮、心中不慌在任何时候都是真理。

　　党的十八大以来，在以习近平同志为核心的党中央坚强领导下，各地区各部门把确保重要农产品特别是粮食供给作为首要任务，各项举措扎实有效，广大农民辛勤耕耘，大国粮仓根基稳固。粮食产量连续8年站稳1.3万亿斤台阶，谷物基本自给、口粮绝对安全，粮食和重要农产品供给稳定……来之不易的丰收答卷，是政策好、科技强、人努力等多种因素共同作用的结果。在二〇二三年新年贺词中，习近平主席指出：“面对全球粮食危机，我国粮食生产实现‘十九连丰’，中国人的饭碗端得更牢了。”

　　今天，我们牢牢把住了粮食安全的主动权，中国特色粮食安全之路越走越稳健。但也应清醒看到，当前，百年变局和世纪疫情相互交织，全球粮食产业链供应链不确定风险增加，我国粮食产需在今后相当长的时期内仍将处于紧平衡态势。同时，随着我国经济高质量发展和城镇化推进，粮食等重要农产品需求仍呈刚性增长态势，保障国家粮食安全压力更大、任务更重。面向未来，我们必须未雨绸缪，始终绷紧粮食安全这根弦，牢牢把住粮食安全主动权，努力构建更高层次、更高质量、更有效率、更可持续的粮食安全保障体系，以国内稳产保供的确定性来应对外部环境的不确定性。

　　要把提高农业综合生产能力放在更加突出的位置，紧紧抓住耕地和种子两个要害。耕地是粮食生产的命根子。我国耕地家底并不丰厚，以占世界9%的耕地，养活世界近20%的人口，人地关系紧张是基本国情。坚决守住18亿亩耕地红线，逐步把永久基本农田全部建成高标准农田，才能把有限的耕地资源用足用好。种子是农业的“芯片”。我国农业科技进步有目共睹，但也存在短板，其中最大的短板就是种子。种源安全关系到国家安全，下决心把我国种业搞上去，才能实现种业科技自立自强、种源自主可控。新征程上，深入实施藏粮于地、藏粮于技战略，实行最严格的耕地保护制度，打好种业翻身仗，方能不断夯实粮食生产物质基础，持续巩固和提高粮食生产能力。

　　保障粮食供给，还要着力调动农民和政府“两个积极性”。发展粮食生产，主体是种粮农民。近年来，从落实国家稻谷补贴、实际种粮农民一次性补贴、农机购置补贴等政策，到稳步提高稻谷小麦最低收购价水平，再到推动三大主粮完全成本保险和种植收入保险实现主产省产粮大县全覆盖……一系列好政策进村下田，稳预期、增效益，激发了农民种粮积极性。悠悠万事，吃饭为大。保证粮食安全，大家都有责任，党政同责要真正见效。严格考核，督促各地真正把保障粮食安全的责任扛起来，才能更好稳住粮食安全这块“压舱石”。新征程上，我们要健全种粮农民收益保障机制，健全主产区利益补偿机制，确保种粮农民合理收益、全面落实粮食安全党政同责，把中国人的饭碗牢牢端在自己手中。

　　减少粮食损耗是保障粮食安全的重要途径。据联合国粮农组织统计，每年全球粮食从生产到零售全环节损失约占世界粮食产量的14%。在我国，粮食生产仅“三夏”小麦机收环节减损1个百分点，就可挽回25亿斤粮食。减损就是增产，降耗就是增收。中办、国办印发的《粮食节约行动方案》明确，到2025年，粮食全产业链各环节节粮减损举措更加硬化实化细化，推动节粮减损取得更加明显成效。与此同时，还要树立大食物观，构建多元化食物供给体系，多途径开发食物来源。新征程上，我们要在增产和减损两端同时发力，持续推进食物节约各项行动，不断提高粮食安全保障水平。

　　党的二十大报告提出，“全方位夯实粮食安全根基”。立足自身抓好农业生产，坚决筑牢国家粮食安全防线、全方位夯实粮食安全根基，一定能让“中国饭碗”装得更满、端得更牢、成色更足，为稳定经济社会大局筑牢坚实基础。(人民日报 人民日报评论部)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）